目前大多数分子胶药物的研发仍基于IMiDs(如来那度胺)的母核化学结构,导致分子胶靶点的数量非常有限,且对相关知识产权的保护较差。 达歌生物基于新型化学骨架构建了独特的分子胶化合物库,目前该分子胶库已包含超过10000个具有独特结构的分子胶化合物,以及这些化合物诱导接近和降解靶点蛋白的数据,并在持续快速扩展中。
达歌生物已建立大规模的化合物诱导接近和降解靶点蛋白的数据集。这些专有数据不仅推动了多个“同类首创(First-in-Class)”产品管线项目的产生,也拓展了我们对潜在分子胶靶点蛋白的理解,并赋能达歌与其他产业伙伴开展分子胶降解剂研发方面的合作。
通过化合物库筛选、分子胶机制验证与候选化合物优化,针对特定靶点的分子胶药物最终得以发现。
HuR(Human antigen R)是一种此前被业界认为无法成药的RNA结合蛋白,它在癌症、炎症和代谢等疾病的发展进程中发挥着关键性的作用。HuR在许多癌症中过度表达或在细胞质中富集,尤其是在应对诸如致癌突变、化疗或靶向治疗等情形时表现更为明显。此外,HuR也是炎症相关疾病(如胰腺炎、类风湿性关节炎和神经炎症)中被广泛研究的靶点。 传统药物开发技术难以对HuR实现有效干预,因此被认为是无法成药的靶点。尽管之前已有多种靶向HuR的开发尝试(例如RNA干扰、抑制其蛋白转位、二聚化或RNA结合的小分子抑制剂),但由于存在各种技术挑战,目前尚无任何一种方案进入临床研究阶段。 DEG6498是一种强效、口服生物利用度高的分子胶降解剂小分子药物,能诱导E3泛素化连接酶Cereblon(CRBN)与RNA结合蛋白HuR的相互作用,从而促进HuR蛋白的靶向降解。2025年1月,达歌生物已经成功获得FDA关于DEG6498的IND申请(新药临床试验申请)的批准,正式启动针对实体瘤适应症的临床开发。该研究将评估其在多种实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学以及抗肿瘤活性。
WEE1激酶能够磷酸化并抑制CDK1和CDK2蛋白,从而调节DNA损伤导致的细胞周期阻滞。WEE1分子胶降解剂相比传统的WEE1抑制剂具有完全差异化的作用机制。该项目的临床前候选化合物预计将在2025年上半年确定。
上海市浦东新区哈雷路998号悦颂生命科学园3号楼3楼,邮编201203
浙江省杭州市钱塘区围垦街1160号杭州和达药谷五期1号楼,邮编310018
3210 Merryfield Row, San Diego, CA 92121
bd@degrontx.com hr@degrontx.com